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玉和娱乐官方网 《自然医学》三重磅:减肥药研发获重大突破,三家制药巨头同时发现有效治疗肥胖的作用靶点|科学大发现
发表时间:2020-01-10 16:55:38 来源:匿名

玉和娱乐官方网 《自然医学》三重磅:减肥药研发获重大突破,三家制药巨头同时发现有效治疗肥胖的作用靶点|科学大发现

玉和娱乐官方网,肥胖是一个全球性的健康问题,会导致包括2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病。据统计全球共有19亿人被列为超重,其中有6亿肥胖患者。肥胖已经对人类社会医疗保健造成了重大负担[1]。

然而,目前的药理学治疗只实现了相当适度(5-8%)的体重减轻[2]。 因此,减肥药,仍然是未能满足的巨大医疗需求。开发可以安全而有效地减轻体重的新型治疗剂不仅意义重大,而且利润可观。

科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到,患者体重减轻与血清中gdf15水平升高相关,由此提出了gdf15与体重调节之间的联系[3]。在动物模型中科学家们发现,gdf15的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象[4]。这也让gdf15成为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在希望。

但是之前有研究证明gdf15还涉及多种生物学功能,包括癌症恶病质(恶性肿瘤晚期患者出现的机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱的表现)、肾脏和心脏衰竭、动脉粥样硬化以及代谢异常等[5]。

由于gdf15这种牵一发而动全身的复杂作用,再加上一直以来科学家们对于gdf15介导体重减轻的信号传导和作用机制,包括相关受体,都知之甚少。这也就导致了利用gdf15治疗肥胖的潜在价值,也就一直没有取得大的突破。

就在今天,《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德(nvo)、礼来(lly)、强生(jnj)三家制药巨头研究人员的三篇独立文章,明确指出gfral是gdf15的高亲和力受体,在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员敲低gfral表达或阻断gfral与gdf15相互作用,会导致进食增多和体重增加,以及葡萄糖耐量异常[6-8]。

丹麦诺和诺德公司、礼来制药和美国强生公司

这是科学家们首次确定gdf15调节体重的核心机制和关键受体,为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。也就是说,靶向增强gdf15-gfral信号通路介导的摄食抑制,可以有效治疗饮食导致的肥胖。nvo相关人员表示,靶向gfral的药物有望在两到三年内进入诊所[9]。

jnj研究与发展实验室的研究人员,首先尝试通过皮下注射gdf15观察对动物模型体重的影响。结果发现,在给予饮食导致肥胖的小鼠皮下注射gdf15六小时后,食物摄取量开始减少,6天后观察到食物摄取量和体重均小于对照组。

因饮食引起肥胖的小鼠在给药后体重变化

为了进一步观察gdf15在更高等动物中的作用,研究人员又向猕猴皮下注射人gdf15血清蛋白重组体(hsa-gdf15),2周后发现猕猴摄食减少,4周后对照组猕猴体重上升,而实验组猕猴体重下降。另外研究还表明,注射gdf15剂量相对越高,猕猴食物摄取和体重减少越明显。

临床监测还显示,接受治疗的动物均没有出现不适的迹象,这也更加强调了gdf15治疗肥胖症的潜力。

gdf15究竟是怎样发挥抑制摄食和减少体重的作用?为了寻找gdf15抑制能量摄取的胞内受体,三个研究团队分别下了不少功夫。

jnj研究人员利用细胞芯片技术测试了4493个膜蛋白,找到了其中5个可能与gdf15结合的“嫌疑对象”,然后利用荧光激活细胞分选系统逐一测试,发现只有表达gfral的细胞可以与gdf15特异性结合。

lly团队则是通过免疫沉淀技术,发现gdf15仅与标记gfral的细胞裂解物结合,且可紧密结合于高表达gfral的细胞。

nvo团队先是找到了可以表达跨膜蛋白细胞外域的2762个序列,然后通过次级免疫荧光及流式细胞仪技术进行观察,发现cdf15只与表达gfral的细胞结合。

在锁定gfral这个唯一的嫌疑之后,研究人员猜想,gfral或许是cdf15的依赖性受体,并在抑制摄食和降低体重过程中发挥关键作用。

为了验证猜想,三组研究人员分别尝试敲除小鼠gfral基因,在为小鼠注射gdf15后,三组结果均显示,所有小鼠均未出现摄食减少和体重减轻。

与野生型小鼠未注射gdf15(黑色实心圆点)、野生型小鼠注射gdf15(黑色实心方块)相比,敲除gfral基因(无论是否注射gdf15)都不能降低小鼠体重。

也就是说,缺乏了gfral后,cdf15减肥的神奇功能就失灵了。另外,lly团队还通过单克隆抗体抑制gdf15与gfral的相互作用,得到了相同的结论。

在实验过程中研究人员注意到,gdf15基因32位点由色氨酸突变为丙氨酸过程中,与gfral的结合未受影响,但其介导的摄食抑制功能减弱。难道gdf15基因32位点的突变还影响了其它受体与gdf15的结合?进一步研究发现,gdf15与gfral的相互作用,还需要辅助受体ret的参与。

根据研究,gfral的表达在体内受到极大的限制,到目前为止研究人员确定gfral的表达仅限于小鼠、灵长类动物及人类的中枢神经系统,并且集中在脑后部及孤束核区域。由此看来,gdf15是在辅助受体ret的参与下与gfral细胞受体结合,构成了gdf15介导摄食抑制的完整信号通路,产生厌食作用从而导致体重降低。

这三项研究,均是首次揭示gdf15介导体重减轻的生理和细胞机制,并证明gfral的缺陷不利于gdf15介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。

研究人员表示,gfral作为gdf15受体的确定,将推动这一领域的工作进展,包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对gdf15-gfral信号通路的发现,将很快应用于临床研究,以充分评估其治理肥胖的巨大潜力。

凭借三大制药巨头的实力,靶向gdf15-gfral信号通路的减肥药相信很快就会到来。

参考资料:

[1]ng m, fleming t, robinson m, et al. global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013[j]. the lancet, 2014, 384(9945): 766-781.

[2]heymsfield s b, wadden t a. mechanisms, pathophysiology, and management of obesity[j]. new england journal of medicine, 2017, 376(3): 254-266.

[3]brown d a, moore j, johnen h, et al. serum macrophage inhibitory cytokine 1 in rheumatoid arthritis: a potential marker of erosive joint destruction[j]. arthritis & rheumatology, 2007, 56(3): 753-764.

[4]chrysovergis k, wang x, kosak j, et al. nag-1/gdf15 prevents obesity by increasing thermogenesis, lipolysis and oxidative metabolism[j]. international journal of obesity (2005), 2014, 38(12): 1555.

[5] adela r, banerjee s k. gdf-15 as a target and biomarker for diabetes and cardiovascular diseases: a translational prospective[j]. journal of diabetes research, 2015, 2015.

[6]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4392.html

[7]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4393.html

[8]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4394.html

[9]https://www.biocentury.com/bc-extra/preclinical-news/2017-08-28/teams-identify-gfral-target-obesity

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